4.6.1 Historia

Centralstimulantia är en typ av psykofarmaka som fortfarande klassificeras utifrån sin effekt snarare än det tillstånd som de förskrivs för. De tillhör gruppen narkotiska preparat, och vissa av dem, såsom amfetamin och kokain, används vanligen i berusningssyfte. Centralstimulantia förskrivs idag framför allt för ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) – vilket är en grupp av beteendeproblem som anses föreligga hos barn och hos fler och fler vuxna. Den vanligaste förskrivna sorten är metylfenidat (Ritalin) men olika former av amfetamin, inklusive dexamfetamin och lisdexamfetamin, används också, liksom atomoxetin som man först hävdade skilde sig från andra centralstimulantia, men som nu visar sig ha liknande egenskaper.

4.6.2 Vanliga användningsområden

I aktuella riktlinjer rekommenderas centralstimulantia som första åtgärd vid svår ADHD hos barn, samt vid lindrigare former om psykologisk behandling visat sig vara ineffektiv. Hos vuxna är de rekommenderade som första åtgärd (detta gäller i Storbritannien, övers. anm.).1

4.6.3 Teorier om verkningsmekanism

Centralstimulantia ökar tillgången och aktiviteten av stimulerande signalsubstanser, såsom dopamin och noradrenalin i hjärnan, men de påverkar också en lång rad av andra signalsubstanser och biokemiska system.

Traditionellt har man sagt att centralstimulantia fungerar genom att rätta till en brist eller dysfunktion hos dessa signalsubstanser, och forskningen har främst handlat om dopamin. Dock finns det inga övertygande bevis för någon specifik kemisk avvikelse i hjärnan hos klienter som fått en ADHD-diagnos och inga bevis på att centralstimulantia fungerar genom att återställa denna.

Det finns en enkel alternativ förklaring till hur centralstimulantia fungerar vid ADHD. Den främsta fysiologiska effekten hos centralstimulerande farmaka är att öka vakenheten. Vid höga doser kan detta resultera i ökad aktivitet och kan orsaka tvångsmässigt beteende och ofrivilliga rörelser såsom tics och grimaser.

Vid lägre doser så ger den ökade vakenheten en bättre koncentrationsförmåga, samt en känsla av lugn. Detta är välkänt för människor som röker cigaretter eftersom nikotin är en mild centralstimulantia. Därför kan man förvänta sig att centralstimulantia kan öka uppmärksamhet och minska hyperaktivitet i de låga doser som de förskrivs i.

Den farmaka-inriktad modellen för hur centralstimulantia fungerar antyder att effekten är oberoende av om man fått diagnosen ADHD eller inte. Detta har bekräftats av forskning som visat att både försökspersoner utan diagnos samt personer som fått ADHD-diagnos får en likartad ökning av dopamin i hjärnan och samma förbättring vad gäller koncentration och uppmärksamhet efter att de fått metylfenidat (Ritalin).2 Dessa resultat överensstämmer med de effekter man sett hos djur.3 Detta demonstrerar att det inte finns något behov av att konstruera en sjukdombaserad modell för hur centralstimulantia fungerar. En farmakainriktad modell redogör för effekterna man ser hos en klient med ADHD-diagnos, där låga doser centralstimulantia leder till förändringar som ökar koncentration och uppmärksamhet på en och samma uppgift.

Djurstudier visar också att centralstimulantia hämmar spontant utforskande beteende, minskar ett djurs intresse för dess omgivning och minskar dess sociala interaktioner med andra djur. I stället visar djuret på repetitivt, inskränkt och poänglöst beteende såsom planlöst gående fram och tillbaka, kliande, överdriven ansning, bitande och stirrande på små objekt. De kan också utveckla tics och andra ofrivilliga onormala rörelser.4 Man har även sett att centralstimulantia kan minska nyfikenhet, spontanitet och emotionellt gensvar hos barn.5 Det verkar alltså som att centralstimulantia kan öka förmågan att fokusera på en enda uppgift hos en människa eller djur genom att minska interaktionen med resten av omgivningen.

Vuxna tycker i regel om effekterna av stimulerande droger, därav användningen i berusningssyfte. Barn däremot ogillar i regel känslan av att stå på centralstimulantia,6,7 dock kan barn också se fördelarna av att ta centralstimulantia med tanke på förändringen i beteende och skolprestation.8

När centralstimulantia används i berusningssyfte behöver man ofta öka dosen för att få samma önskade effekt. Detta visar att centralstimulantia, liksom övriga psykofarmaka, leder till “tolerans”. Med andra ord, hjärnan anpassar sig för att motverka effekten, så om man använder dem regelbundet måste man öka dosen för att uppnå samma effekt. Tolerans mot de centralstimulantia som förskrivs vid ADHD har demonstrerats i djurstudier 9 samt dokumenterats hos barn,10 även om faktumet att barn mognar helt naturligt under behandling kan dölja toleranseffekterna. Om tolerans uppstår, talar detta för att de positiva effekter som upplevdes i början av behandling gradvis kommer förloras.

4.6.4 Evidens för effektivitet

Studier hos barn och vuxna visar att centralstimulantia minskar ADHD-symtom mer än placebo, mätt via olika skattningsskalor. Detta är inte överraskande, givet de förändringar de orsakar hos människor och djur, oavsett om de har en ADHD-diagnos eller inte. Effekterna är dock inte stora. En studie på metylfenidat (Ritalin) hos vuxna fann till exempel en skillnad på mellan fyra och fem poäng på en 56-gradig skala,11en annan fann en skillnad på mellan tre och sex poäng på en 54-gradig skala.12 En metaanalys av studier på metylfenidat till barn fann att preparatet var mer effektivt än placebo på en nivå som dock bedömdes vara minimalt klinisk relevant.13

Dessutom har bara några få studier data vad gäller långtidsresultat, och kontrollerade studier visar ingen fördelaktig effekt på skolprestationer hos barn eller sysselsättning eller andra aspekter av generellt fungerande hos vuxna. I en av de få studier som studerat dessa effektmått, en placebo-kontrollerad studie på atomoxetin till vuxna med ADHDdiagnos fann man inga skillnader vad gäller arbetsproduktivitet (vilket var det primära effektmåttet) mellan gruppen som fick den aktiva behandlingen och den som fick placebo. Ingen skillnad sågs heller på körförmåga.14

Dessutom har många av studierna på barn och vuxna utförts av en grupp forskare vid Harvard University som avslöjats ha fått miljontals dollar från läkemedelsindustrin i konsultation arvoden och andra utbetalningar.15 Studier utförda av denna grupp visar återkommande större effektstorlekar än andra studier.16

Två stora randomiserade studier har genomförts där man undersöker de långsiktiga konsekvenserna av centralstimulantia samt psykoterapi vid ADHD – en hos barn och en hos vuxna.

I den första studien blev barn randomiserade till fyra olika typer av behandling: 1) intensiv beteendeterapi, 2) intensivt medicinskt behandlingsupplägg med täta medicinska uppföljningar, 3) kombination av beteendeterapi och det medicinska behandlingsupplägget samt 4), sedvanlig rutinbehandling, där barnen ofta fick centralstimulantia förskrivet. 17

De första resultaten, som baserades på data från de första 14 månaderna av studien, visade att alla grupper fick en betydande minskning vad gäller svårigheten i symtomen. Det gick bättre för gruppen som fick ett intensivt medicinskt behandlingsupplägg jämfört med gruppen som fick beteendeterapi vad gäller kärnsymtomet ouppmärksamhet, bedömt av föräldrar och lärare, samt vad gäller hyperaktivitet, bedömt enbart av föräldrar. Studien visade inga skillnader mellan grupperna vad gäller andra undersökta faktorer, såsom sociala färdigheter, förälderbarn- relationer, akademiska framgångar och aggression.

Om man däremot tittar på skattningar av en observatör i klassrummet, som var den enda bedömare som var blindad (dvs inte kände till vilken behandling barnen fick), så var det ingen skillnad alls mellan grupperna vad gäller ouppmärksamhet och hyperaktivitet.18 Vidare fick ca 60% av gruppen med rutinbehandling också centralstimulantia och den här gruppen klarade sig lika väl som beteendeterapigruppen. Det kan därför ha varit något med intensiteten i kontakten i den grupp som fick intensiv medicinsk behandling och uppföljning som kan ha förbättrat symtomen snarare än, eller lika väl som, den förskrivna medicineringen.

Vid tre-års-uppföljning fanns det inga skillnader mellan de ursprungliga grupperna i något effektmått. 19 Denna studie är viktig eftersom det är den enda randomiserade studie som har följt upp barn med ADHD i mer än ett år. Resultaten är svåra att tolka och inte konklusiva, men de talar för att centralstimulantia, tillsammans med noggrann uppföljning, kan förbättra lärares eller föräldrars skattningar av barns uppmärksamhetsförmåga och aktivitetsnivå på kort och medellång sikt. Dock är inte de långsiktiga fördelarna fastställda.

Studien på vuxna genomfördes i Tyskland och deltagarna var randomiserade till en av fyra behandlingsmöjligheter: 1) metylfenidat enligt så kallad rutinvård, 2) metylfenidat tillsammans med KBT (kognitiv beteendeterapi), 3) placebo tillsammans med rutinvård eller 4) psykoterapi. Den första uppföljningen gjordes efter tre månader, nästa efter sex månader, därefter efter 1 år och till sist efter 2,5 år. Metylfenidat gav bättre resultat än placebo vid alla tidpunkter, men skillnaderna var små. Efter tre månader var skillnaden i symtompoäng 1,7 på en 36- gradig skala, vid ett år var den 2,2 poäng,20 och vid uppföljning efter två och ett halvt år var skillnaden 1,4 poäng.21 Även om dessa skillnader är statistiskt signifikanta finns det ännu ingen forskning om hur stor skillnaden behöver vara för att det ska bedömas som kliniskt meningsfullt, såsom det finns för depression.

Med andra ord, vi kan inte vara säkra på den kliniska signifikansen av dessa fynd, men skillnaderna verkar vara blygsamma. Det fanns ingen skillnad i symtompoäng mellan gruppen som blev randomiserad till psykoterapi jämfört med gruppen som fick rutinvård i denna studie.

4.6.5 Vanliga biverkningar

Centralstimulantia ökar hjärtaktiviteten, höjer pulsen och ökar blodtrycket.20 Det pågår en intensiv debatt om huruvida dessa effekter leder till allvarliga konsekvenser såsom ökad risk för hjärtinfarkter, hjärtarytmier (oregelbunden hjärtrytm som kan leda till död) eller stroke. Den typ av förändringar i puls och blodtryck som man har observerat vid behandling med centralstimulantia har i andra sammanhang visat sig leda till allvarlig påverkan på hjärtat.22 Vissa studier på vuxna med ADHD som är förskrivna centralstimulantia har påvisat en ökad risk för arytmier, övergående ischemiska attacker (syrebrist) och plötslig död 23.24 medan andra studier inte har påvisat någon skadlig hjärt kärlpåverkan.25 En nyligen publicerad metaanalys fann en ökad risk för plötslig död på grund av hjärtarytmi för alla psykofarmaka som ordineras vid ADHD, och särskilt för metylfenidat, men ingen ökad risk för hjärtinfarkt, stroke eller död.26 Sammantaget tycks data peka på att förskrivna centralstimulantia medför en lätt ökad risk för allvarlig hjärtpåverkan, särskilt arytmier och plötslig död. Det är väl känt att missbruk av centralstimulantia leder till hjärtkomplikationer i vissa fall, men de doser som används är betydligt högre än de som är förskrivs.

I vissa fall orsakar centralstimulantia depressiva symtom, som orkeslöshet, tillbakadragenhet och förlust av emotionell känslighet, ibland kallat “zombie-effekten”. 28 Hos andra kan den orsaka agitation och ångest. Sömnproblem är väldigt vanligt. I sällsynta fall kan centralstimulantia även orsaka en psykotisk episod.

En nyligen publicerad studie fann en åttafaldigt ökad risk för att utveckla Parkinsons sjukdom eller liknande tillstånd om man blev förskriven centralstimulantia för en ADHD-diagnos.29 Sambandet mellan Parkinsons sjukdom och användandet av centralstimulerande är väl känt hos missbrukare 30 så det är rimligt att tro att den förskrivna användningen kan ha en påverkan också.

En viktig biverkan hos centralstimulantia till barn är hämmad tillväxt. Treårs-uppföljningen av MTA-studien visade att barn som regelbundet tagit centralstimulantia var 2,3 cm kortare än barn i kontrollgruppen utan ADHD och 4,2 cm kortare än barnen i studien som inte hade använt centralstimulantia.31

Även om alla studier inte visar en negativ effekt på tillväxt kunde en nyligen genomförd studie som tittade på längdtillväxt över fem år bekräfta fynden i MTA-studien och visa att högre doser av centralstimulantia hade starkare hämmande effekt på tillväxten än lägre doser.32 Den exakta mekanismen med vilken centralstimulantia hämmar tillväxt är inte känd. Det kan vara relaterad till att de minskar aptit, men det är även känt att de påverkar flera hormoner som är involverade i tillväxt, inklusive tillväxthormon, prolaktin och sköldkörtelhormoner.

4.6.6 Slutsats

Centralstimulerande psykofarmaka har generella effekter som kan reducera symtomen på ouppmärksamhet och inaktivitet hos vuxna och barn som diagnostiserats med ADHD. Studier påvisar genomgående relativt blygsamma fördelar gentemot placebo men inga studier har fastställt positiva effekter på andra utfallsmått såsom skol- eller arbetsprestation.

Centralstimulantia är associerade med psykiatriska problem – vanligen ångest och sömnproblem. De kan medföra ökad risk för allvarliga tillstånd som hjärtinfarkter och Parkinsons sjukdom. Önskemålet om kortsiktig symtomreduktion måste balanseras mot dessa potentiella bieffekter, likaväl som mot evidensen som talar för att de positiva effekterna på uppmärksamhet fås genom att minska personens förmåga till interaktion med sin yttre omgivning på ett lekfullt och kreativt sätt.