4.4.1 Historik

Preparatklassen som nuförtiden oftast kallas för antipsykotika var tidigare benämnd som neuroleptika eller ”major tranquillisers”.

De första preparaten av denna typ introducerades under femtio- och sextiotalet. På den tiden följde psykiatrikerna en farmakabaserad modell och såg antipsykotika som substanser som råkade ha förmågan att dämpa tankar och känslor utan att ha en rent sövande effekt som äldre lugnande preparat hade. Den försämrade mentala funktionen sågs som en del av det allmänna tillstånd av fysisk och mental hämning som dessa preparat skapade och som i extremfallen liknade Parkinsons sjukdom. I början betraktade psykiatriker detta tillstånd av neurologisk hämning som användbar men potentiellt skadligt för hjärnan. Allt eftersom började antipsykotika i stället att betraktas som en behandling som angriper underliggande avvikelser hjärnan, i synnerhet genom att påverka neurotransmittorn dopamin. Parallellt med förändring i synsätt började neuroleptika att kallas för antipsykotika.1

De första preparaten kallas nuförtiden ibland för ”första generationens” eller ”typiska” antipsykotika. Under nittiotalet introducerades ett nytt sortiment av preparat som kallas ”atypiska” eller ”andra generationens” antipsykotika. Andra generationens antipsykotika hävdades vara mer effektiva och med mindre biverkningar än de tidigare preparaten, även om vi idag vet att det inte är sant. I själva verket betraktas denna uppdelning numera som missvisande. Båda klasserna inbegriper ett varierat utbud av enskilda substanser med olika farmakologiska profiler och effekter.

4.4.2 Vanliga användningsområden för antipsykotika

Medicinering med antipsykotika är idag den grundläggande behandlingen för patienter diagnosticerade med schizofreni eller någon annan psykossjukdom. De används för att behandla episoder av akut psykos. Patienter i Storbritannien som upplever sin första psykosepisod får ofta tidig behandling i särskilda psykosteam. När patienten har tagit antipsykotika i ett till två år efter att de återhämtat sig från den akuta psykotiska episoden kan de få hjälp med att sluta med medicineringen. Patienter som har haft mer än en episod rekommenderas att fortsätta med preparaten under lång tid för att förhindra ett återinsjuknande. Utöver att behandla schizofreni och andra psykossjukdomar används antipsykotika även för en rad andra situationer, i synnerhet för att lugna och dämpa patienter som är uppvarvade eller aggressiva. Av den anledningen är de även förskrivna till patienter som blivit diagnosticerade med mani, personlighetsstörning, demens, inlärningssvårigheter, autismspektrumstörning och ångesttillstånd. De blir även förskrivna för depression och insomningsproblematik. Vissa antipsykotika anses vara ”stämningsstabiliserare” och används som långtidsbehandling för patienter diagnosticerade med bipolär sjukdom (se sektion 4.5 om ”stämningsstabiliserare”).

4.4.3 Teorier om verkningsmekanism

De första antipsykotika preparaten hade använts i åtminstone ett årtionde innan man upptäckte att några av dem starkt motverkade effekterna av signalsubstansen dopamin. Denna upptäckt ledde till ”dopaminhypotesen” som föreslog att ”schizofreni” var ett resultat av en abnormt ökad aktivitet av dopamin. Enligt denna hypotes fungerar antipsykotika genom att återställa den kemiska obalansen som orsakar symtomen vid schizofreni och psykossjukdom. Dopaminhypotesen har utvecklats över tid och omfattar nuförtiden idéer om andra kausala faktorer inklusive genetik, stressfaktorer i miljön och andra abnormaliteter i neurotransmittorerna. Men i denna komplexitet så kvarstår det grundläggande antagandet om att något fel på dopaminsystemet är en del av orsaken till psykos. Den sjukdomsinriktade modellen för antipsykotika är att preparaten verkar genom att helt eller delvis korrigera fel i dopaminsystemet genom att sänka dopaminaktiviteten.

Även om vissa experter fortfarande håller kvar vid dopaminhypotesen2 så har data som samlats in under de senaste 50 årens forskning i stort inte kunnat påvisa några skillnader i dopaminaktivitet mellan patienter som erhållit en diagnos för psykossjukdom eller schizofreni och friska kontrollgrupper.3 De få studier som har kunnat påvisa skillnader har inkluderat väldigt få försökspersoner som inte redan har blivit behandlade med antipsykotika (som i sig själva modifierar dopaminaktiviteten) och har inte kontrollerat för andra faktorer som är associerade med ökad dopaminaktivitet, såsom stress och uppvarvning.3,4

4.4.4 Förändringar orsakade av antipsykotika

I detta avsnitt beskrivs evidensen för de förändringar av normal fysisk och psykisk funktion som olika typer av antipsykotika ger upphov till. Deras effekter på symtom och besvär behandlas nedan i avsnitten om “effekt”.

Antipsykotika-preparat varierar i farmakologi och profil av effekter, men de har alla gemensamt att de producerar ett tillstånd av omfattande fysisk och mental hämning eller inskränkning. Många äldre antipsykotikas verkningsmekanism är främst att blockera dopaminreceptorerna, som producerar ett allmänt neurologiskt tillstånd som påminner om Parkinsons sjukdom som är ett tillstånd som orsakas av degeneration av dopaminproducerande celler. Symtomen består av minskad rörlighet och långsammare mentala processer vilket sammanhänger med en sämre funktion i dopaminsystemet.

Dock påverkar alla antipsykotika även andra neurotransmittoriska system i varierande grad och vissa, exempelvis klozapin, har relativt svag påverkan på dopaminsystemet men en bred påverkan på andra system som antagligen är av betydelse för de mentala och beteendemässiga förändringar som uppträder.

Alla antipsykotika verkar dämpa känslomässiga svar på stimuli vilket leder till att patienterna får svårt att motivera sig till att göra saker eller ta initiativ till att agera. Två israeliska läkare som i experimentsyfte tog en injektion med haloperidol beskrev hur de blev oförmögna att läsa, använda telefon eller sköta hushållssysslor själva, men kunde göra det om de fick instruktioner från någon annan.5

Djurstudier och studier på friska frivilliga försökspersoner visar att individer som tar antipsykotika gör sämre ifrån sig vid tester av inlärning, minne, uppmärksamhet, reaktionstider och andra tester av kognitiva förmågor.6-9 Psykotiska symtom kan också påverka kognitiv funktion, så antipsykotika kan kanske förbättra funktionen hos patienter med psykossymtom. Dock finns det samtidigt en del evidens för att långtidsbehandling med antipsykotika kan försämra vissa aspekter av kognitiv funktion hos patienter som har tillfrisknat från en psykos.10

Till skillnad från den sjukdomsinriktade hypotesen där antipsykotika föreslås fungera genom att korrigera ett underliggande fel i dopaminsystemet, dopaminabnormalitet, så menar den farmakainriktade modellen att den ”antipsykotiska” effekten uppnås genom det tillstånd av neurologisk inskränkning som preparaten skapar. Detta tillstånd kan minska intensiteten av ”abnormala” tankar och upplevelser såsom vanföreställningar och hallucinationer vilket gör dem mindre ångestfyllda och inträngande. På det viset kan antipsykotika vara användbara för att lindra akuta psykossymtom vilket är vad man kallar ”positiva symtom” vid ”schizofreni”. Dämpningen av de psykotiska symtomen kan göra det möjligt för människor att fungera mer normalt igen. Det finns dock ingen evidens för att antipsykotika selektivt verkar mot ”abnormala” tankar eller psykotiska symtom. Kunskap från studier med friska frivilliga8,9 och berättelser från människor som har tagit dessa preparat för olika problem4 talar för att de snarare påverkar många olika mentala processer.

4.4.5 Evidens för effektivitet
4.4.5.1 Korttidsanvändning under psykos

Även om det inte finns någon evidens för att antipsykotika angriper eller botar tillståndet som kallas schizofreni eller annan psykossjukdom så visar placebokontrollerade randomiserade studier att antipsykotika reducerar de allmänna besvären hos patienter som har en akut psykotisk episod eller pågående försämring, förbättrar allmäntillståndet och minskar avvikande upplevelser som vanföreställningar och hallucinationer jämfört med placebo.11,12 Tyvärr blir många patienter inte nämnvärt förbättrade av antipsykotisk behandling och har kvarvarande symtom trots behandling.

Evidensen för om antipsykotika är bättre än andra sederande psykofarmaka är mer osäker. Två studier har visat att antipsykotika är bättre än barbiturater men studier som jämför antipsykotika med opium eller benzodiazepiner har inte kunnat påvisa någon tydlig skillnad.13,14,15

Frågan om patienter med psykossjukdom kan tillfriskna utan antipsykotika var aktuell några årtionden sedan men har fallit bort i senare tid. En studie från 1970-talet jämförde patienter som ingick i Soteriaprojektet, små hemliknande enheter i Kalifornien som var designade för att ta hand om patienter med psykotiska störningar eller schizofreni medan de om möjligt undvek att använda antipsykotika, med liknande patienter som behandlades med antipsykotika på ett vanligt sjukhus. 30 % av patienterna som randomiserade till Soteriaprojektet undvek att använda antipsykotika.Trots detta klarade båda grupperna sig lika bra.16En senare studie från Finland studerade patienter som insjuknade för första gången konstaterade att 43 % av patienterna kunde behandlas framgångsrikt utan antipsykotika.17 Det verkar som att en andel av patienterna kan tillfriskna utan antipsykotika men mer forskning behövs.

4.4.5.2 Långtidsanvändning av antipsykotika för återfallsprevention

Evidensen för långtidsbehandling med antipsykotika för patienter med schizofreni eller andra psykotiska tillstånd består av flera randomiserade och icke-randomiserade studier som visar att patienter som tar placebo eller blir utan behandling oftare återfaller än de som kontinuerligt fortsätter med antipsykotisk behandling. Dessa studier har dock viktiga begränsningar.18-20

För det första är studierna för korta för att för att bedöma nyttan och riskerna med långtidsbehandling med antipsykotisk behandling. De flesta studierna har varat kortare tid än 6 månader. För det andra har alla randomiserade kontrollerade studier handlat om patienter som redan har stått på antipsykotika, för det mesta har patienterna använt preparaten i flera år innan studierna påbörjats. Patienterna som randomiserats till placebo får av den anledningen sin tidigare antipsykotiska behandling avslutad, oftast abrupt under ett par dagar, och ersatt med placebo. De kan därför drabbas av utsättningssymtom associerade med utsättning av antipsykotika. Utsättningssymtomen inkluderar agitation och sömnlöshet vilka kan misstas för återfall, speciellt i studier med en bred definition av återfall. Det finns dessutom viss evidens för att utsättning av antipsykotika kan orsaka ett återfall i den underliggande sjukdomen som annars inte skulle ha inträffat just då eller att en utsättning i sig självt kan orsaka ett psykotiskt tillstånd.22 Av den anledningen är det troligt att återfallen i placebogruppen i de randomiserade studierna vid långtidsbehandling sannolikt beror på effekterna av utsättningssymtom snarare än fördelarna med att initiera preventiv behandling. Till sist har de flesta studier för långtidsbehandling inte undersökt andra resultat än återfall, såsom patienterna allmänna funktionsnivå, förmåga att arbeta, ha relationer och förmåga att njuta av livet.

4.4.5.3 Ny kunskap om långtidsanvändning av antipsykotika

Nya uppföljningsstudier visar att långtidsanvändning av antipsykotika skulle kunna leda till sämre resultat. Studier från USA, Finland och Danmark fann att patienter som tog antipsykotika kontinuerligt klarade sig sämre i termer av ”symtomnivå” och generell funktion än patienter som inte tog antipsykotika eller endast tog dem sporadiskt efter 10–20 års uppföljning.22-24

Dessa studier var dock inte randomiserade och patienterna som slutade med antipsykotika kan ha haft ett mildare tillstånd än de som fortsatte. Men dessa resultat sammanfaller med fynden från en långtidsuppföljning av deltagarna från en holländsk randomiserad studie.25 I den studien randomiserades patienter som återhämtat sig från en förstagångsepisod av psykos till vanlig underhållsbehandling med antipsykotika alternativt till att få antipsykotikadosen minskad flexibelt utefter förutsättningarna och om möjligt utsatt. Efter de första 18 månaderna hade dubbelt så många patienter med nedtrappning upplevt ett återfall jämfört med i gruppen med underhållsbehandling. Återfall definierades dock väldigt brett som ökning av ett enskilt psykossymtom och andelen patienter som krävde sjukhusinläggning skiljde sig inte åt. Endast 20 % av patienterna i nedtrappningsgruppen hade slutat med antipsykotika efter 18 månader. Sju år senare hade dock 42 % av nedtrappningsgruppen och 24 % av underhållsgruppen slutat med antipsykotika eller tog endast mycket små doser. Vid den tidpunkten fanns inte längre någon skillnad i andelen återfall och nivån av psykotiska symtom vara liknande i bägge grupperna. Dock var det dubbelt så vanligt att patienterna i nedtrappningsgruppen hade återhämtat sig till en bättre fungerande vardag jämfört med underhållsbehandlingsgruppen (40 % mot 18 %). Eftersom det var en randomiserad studie så kan skillnaden inte förklaras av svårigheten i det underliggande tillståndet. Av den anledningen visar resultatet att det finns viss evidens för att långtidsbehandling med antipsykotika hindrar vissa patienters förmåga att fungera vilket man skulle kunna förvänta sig på grund av preparatens kända begränsande effekter. Den visade även att försök till gradvis nedtrappning med stöd kan leda till att patienterna klarar sig bättre på lång sikt. Resultatet efter 10-årsuppföljningen av patienter som deltog i en placebokontrollerad studie av kvetiapin har också nyligen rapporterats.26 Denna studie rapporterades visa att patienter som ursprungligen randomiserats till placebo hade sämre resultat vid 10-årsuppföljningen än de som randomiserades till kvetiapin. I gruppen som fick ”dåligt” resultat inkluderades dock även patienter med mild ökning av symtom och inkluderade även patienter vilkas symtom bara hade mätts efter originalstudien och inte vid 10-årsuppföljningen. Faktum var att ”symtomskalor” och mätningarna i funktionsnivå inte hittade någon skillnad mellan de patienter som ursprungligen randomiserades till kvetiapin jämfört med de som ursprungligen fick placebo vid 10- årsuppföljningen vilket inte är förvånande eftersom originalstudien endast var några månader lång för majoriteten av deltagarna.27 Långtidsbehandling med antipsykotika kan vara hjälpsamt för att reducera intensiteten av pågående psykotiska symtom eller för att förebygga återfall för vissa patienter. Balansen mellan fördelar och nackdelar av behandling behöver dock klargöras, särskilt med tanke på de allvarliga fysiska komplikationerna antipsykotika kan orsaka. Just nu pågår en randomiserad kontrollerad studie i Storbritannien för att utvärdera metoder för gradvis dosminskning och utsättning av antipsykotika jämfört med underhållsbehandling hos patienter med återkommande psykos eller schizofrenidiagnos för att skapa mer evidens i frågan.28

4.4.6 Evidensen för användning vid andra tillstånd

Det finns studier som visar att vissa antipsykotika är mer effektiva än placebo för patienter som diagnosticerats med depression. Men som redan beskrivits i sektionen för antidepressiva, så har man funnit ”antidepressiva” effekter hos nästan samtliga preparat med märkbara effekter vilket snarare tyder på att effekten är en förstärkt placeboeffekt. Då antipsykotika hämmar fysisk och psykisk aktivitet kan man teoretiskt tänka sig att de skulle kunna vara användbara för patienter som är hyperaktiva, agiterade eller aggressiva. Studier har gjorts på antipsykotisk medicinering vid kortvariga aggressiva beteenden och visat att effekten är jämförbar med andra sorters lugnande preparat.29-31 Studier på längre tids behandling av utmanande beteende hos patienter med inlärningssvårigheter eller demens har funnit obetydliga eller inga positiva effekter.32,33 När det gäller diagnosgruppen personlighetsstörningar så har många studier gjorts på”borderline” eller ”emotionell instabil personlighetsstörning”.34 Ingen evidens har hittats för att antipsykotika har någon positiv effekt för dessa diagnosers kärnsymtom men enligt NICEs riktlinjer kan kortidsanvändning övervägas vid kortvariga krissymtom såsom impulsivitet och aggression.35 Antipsykotika har inte visat någon samlad positiv effekt på kärnsymtom vid autism hos barn eller vuxna.36 NICE hittade evidens för ”moderat till låg” effekt på kort sikt för en rad olika beteenden såsom irritabilitet och föräldradefinierade utmanande beteenden men stark evidens för kraftiga biverkningar.37 Problem med evidensen inkluderar motsägande resultat och risk för bias såsom oklara blindningsprocedurer. Enligt NICEs rekommendationer kan antipsykotika övervägas för att hantera svåra utmanande beteenden vid autism om andra interventioner inte är möjliga eller effektiva. En annan metaanalys kom fram till att evidensen för användningen av antipsykotika vid irritabilitet och aggression vid autism är av bättre kvalitet men noterade också risken för biverkningar.38 Det saknas evidens för användning av antipsykotika vid sömnsvårigheter.39 Vidare finns det begränsad evidens för behandling vid ångest. Enligt en ny metaanalys kan antipsykotika /kvetiapin ha en modest effekt jämfört med placebo för att reducera ångestsymtom, men den har även signifikanta biverkningar och det är inte klart om fördelarna kan kompensera för dem.40 Resultaten var motsägelsefulla och alla studier var finansierade av tillverkaren. Andra antipsykotika har blivit testade för ångest med negativa resultat.41 Eftersom antipsykotika är associerade med allvarliga biverkningar (se nedan) är balansen mellan positiva effekter och biverkningar troligen inte gynnsam vid mindre allvarliga mentala svårigheter, särskilt vid långtidsanvändning.

4.4.7 Biverkningar

Antipsykotika leder till flera potentiellt skadliga kroppsliga förändringar, inklusive metabola störningar och neurologiska effekter. Mindre vanliga biverkningar är farliga och ibland livshotande.

Extrapyramidala biverkningar: Denna term används för att beskriva symtom som produceras av antipsykotikas effekter på en del av hjärnan som är involverad i kroppsliga rörelser som kallas för det extrapyramidala systemet. Dessa verkningar omfattar symtom som liknar Parkinsons sjukdom med muskelstelhet, skakningar och långsamhet i både rörelser och tanke. Ibland kan en s.k. ”dystonisk” reaktion inträffa, som innebär att musklerna hamnar i okontrollerbara kramper. Dystoni inträffar ofta kort efter att patienten börjat ta antipsykotika men kan även komma efter en längre tids användning. Akut dystoni, som oftast drabbar huvudet och nackens muskulatur kan vara skrämmande, smärtsamma och potentiellt dödliga om de är kraftiga och inte behandlas snabbt. En annan extrapyramidal biverkning är akatisi, som är ett tillstånd av intensiv rastlöshet, som får patienter att känna sig tvingade till att ständigt röra sig, tillsammans med en känsla av psykisk spänning eller ångest. Även om denna biverkning är klassad som extrapyramidal är verkningsmekanismen okänd.

Metabola abnormiteter: Antipsykotika orsakar ofta viktuppgång.42 De skapar en märkbar ökning av aptiten och ett sug efter kolhydratrik kost samt minskar patientens rörelser och energiåtgång. Antipsykotika är också kopplat till störningar i kroppens normala ämnesomsättning och kan leda till diabetes och förhöjt kolesterol. Detta kan i sin tur leda till en ökning i kardiovaskulära sjukdomar (inklusive hjärtinfarkter och stroke).43

Strukturella hjärnförändringar: Nya studier av både djur och människor visar att långtidsanvändning av antipsykotika är associerad med minskad hjärnvikt och volym.44,55

Tardiv dyskinesi: Det här är ett neurologiskt tillstånd som omfattar oönskade rörelser, oftast av ansiktets muskulatur. Flera studier påstår även att intellektuell eller kognitiv försämring också är en del i syndromet.46,47 Nya studier visar att tardiv dyskinesi drabbar 4-5 % per år av patienterna som tar antipsykotika48,49 (Dessa data skulle kunna vara lägre i allmänpsykiatrisk vård i Storbritannien eftersom lägre doser används). Tardiv dyskinesi inträffar ofta hos äldre. Biverkningen kan bli permanent även efter att behandlingen avslutas.

Malignt neuroleptikasyndrom: Malignt neuroleptikasyndrom är en ovanlig och farlig reaktion som drabbar ungefär 0,5 % av patienterna som nyss påbörjat antipsykotisk behandling. Den exakta verkningsmekanismen är okänd. Syndromet består av en plötslig reaktion med feber och muskelstelhet som kan sluta med döden.

Hjärteffekter: Alla antipsykotika skapar en försämring av hjärtats förmåga att sända elektriska impulser. Preparaten förlänger särskilt vissa delar av hjärtslagen vilket kan leda till oregelbunden puls eller arytmi. Mer sällan kan dessa effekter leda till plötslig död, vilket är vanligare vid högre doser.50

Hormonella störningar: Dopamin hämmar produktionen av hormonet prolaktin. Av den anledningen leder minskade dopaminnivåer till en ökning av prolaktinnivåerna. Detta hormon stimulerar produktionen av bröstmjölk och höga nivåer kan leda till bröstförstoring hos män, bröstmjölksproduktion, infertilitet, impotens, reducerad sexlust och benskörhet. Den här effekten är mer vanlig med några typer av antipsykotika men sexuell dysfunktion är en vanlig biverkan vid alla eller de flesta antipsykotika.

Ökad dödlighet: Evidensen om huruvida långtidsanvändning av antipsykotika leder till förtida död är motsägelsefull. Det är välkänt att patienter med diagnosen schizofreni eller någon annan allvarlig mental sjukdom dör tidigare än befolkningen i övrigt, delvis på grund av livsstilsfaktorer såsom rökning och frånvaro av konditionsträning. Vissa studier hävdar att antipsykotika spelar en roll även efter att man tagit livsstilsfaktorerna i beaktande.51,52 Andra studier har dock rapporterat en minskad dödlighet hos patienter som använder antipsykotika jämfört med de som inte gör det.53,54 Att ta mer än en antipsykotika är associerat med en särskilt hög risk för tidig död.52

Andra negativa verkningar: Många antipsykotika blockerar aktiviteten hos signalsubstansen acetylkolin och producerar så kallade ”antikolinerga biverkningar”. Dessa symtom inkluderar torr mun, synstörningar och förstoppning. Många av dessa preparat orsakar postural hypotension, vilket är sjunkande blodtryck när man ställer sig upp, till följd av effekter på ev variant av noradrenalinreceptor. Många antipsykotika kan orsaka epileptiska kramper, särskilt vid högre doser och i synnerhet klozapin. Klozapin kan också orsaka en farlig sänkning av vita blodkroppar som skyddar kroppen mot infektioner. Detta kan vara farligt och leda till död från vanliga infektioner. Alla som tar klozapin behöver regelbunden kontroll av de vita blodkropparna för att hitta detta tidigt om det skulle inträffa.

4.4.8 Slutsats

Antipsykotika är kraftfulla preparat. De flesta ger upphov till ett tillstånd som dämpar mentala processer, känslor och motivation. Dessa effekter kan vara användbara för att dämpa vissa mentala upplevelser såsom vanföreställningar och hallucinationer och kontrollera störande beteenden, speciellt på kort sikt. En minskning av psykotiska symtom och därmed sammanhängande besvär kan hjälpa människor att fungera bättre och förbättra deras livskvalitet. Evidensen för fördelarna och biverkningarna för långtidsbehandling för patienter som fått en psykosdiagnos eller schizofrenidiagnos är svårare att tolka. På lång sikt är preparaten antagligen till nytta för en del, men inte för alla som har dessa symtom och de är utan tvekan associerade med svåra biverkningar. Beslutet om att ta antipsykotika eller sluta att ta dem en fin balans där hänsyn till flera olika faktorer måste tas i beaktande. Antipsykotika kan ha användbar effekt för någon som lider av symtom såsom skrämmande hallucinationer. Patienter vittnar om att antipsykotika kan hjälpa till att dämpa störande psykotiska symtom, men de poängterar också att dessa fördelar har ett pris. Många som tar dessa preparat upplever hur mental långsamhet och emotionell begränsning upplevs som obehagligt och att användningen kan leda till olika fysiska komplikationer. Skadorna som antipsykotika orsakar väger högst sannolikt tyngre än fördelarna de kan ge till patienter med mindre svåra mentala problem.