4.2.1 Historisk bakgrund

På 1950-talet började vissa psykofarmaka som provades på deprimerade människor att kallas för antidepressiva. En sådan grupp, som liknade tidiga antipsykotiska preparat, är kända som tricykliska antidepressiva. En annan grupp är så kallade monoaminoxidashämmare (MAO). Fram till sluten av 1980-talet var dessa de vanligaste antidepressiva preparaten. 1988 lanserades fluoxetin (Prozac, Fontex) och detta var det första i en grupp nya antidepressiva som kom under 1990-talet och som kallades ”selektiva serotonin-återupptagshämmare” (SSRI). Andra psykofarmaka som kallades antidepressiva tillkom, bland dem venlafaxin, duloxetin och mirtazapin.

Från början av 1990-talet ökade förskrivningen av dessa psykofarmaka kraftigt genom reklamkampanjer och artiklar i facktidningar. Antidepressiva är nu de i särklass mest utskrivna psykofarmaka, och användningen ökar. I England skrevs mer än 65 miljoner recept på antidepressiva som är en ökning med 6 % från föregående år, och en ökning med 500 % sedan 1992.1

Antidepressiva anses vara fungerande behandling vid depression och flera andra tillstånd och deras användning rekommenderas i officiella riktlinjer.

4.2.2 Vanliga användningsområden

Antidepressiva rekommenderas för vad som bedöms vara medelsvår eller svår depression och för mindre svår depression som inte svarar på psykologisk behandling.1 Ofta är SSRI det första behandlingsalternativet. Människor som blivit bra efter en första kur med SSRI uppmanas i allmänhet att fortsätta med preparatet under minst sex månader.2 Antidepressiva förskrivs ofta för en längre period om patienten har varit med om flera depressionsperioder, om några symptom kvarstår, om det föreligger en kronisk fysisk sjukdom eller svåra livsomständigheter. I sådana fall rekommenderas patienter att fortsätta med psykofarmaka i åtminstone två år men det är allt vanligare att patienter fortsätter med dessa psykofarmaka i många år.

De kan också skrivas ut för personer som fått en annan psykiatrisk diagnos som ångest, tvångssyndrom, panikångest, fobier, bulimi och posttraumatisk stress. Tricykliska antidepressiva används ibland för att behandla kronisk smärta, särskilt nervsmärta, eller sömnsvårigheter, oftast då med lägre dos än vad som rekommenderas vid depression.

4.2.3 Teorier om verkningsmekanism

Den traditionella synen på mekanismen för antidepressiva bygger på den sjukdomsbaserade modellen (som beskrivs i sektion 2) och föreslår att antidepressiva återställer en kemisk obalans som anses föreligga vid depression. De sägs höja tillgängligheten för vissa neurotransmittorer som antas fungera dåligt vid depression. Gamla psykofarmaka, som tricykliska antidepressiva och MAO anses verka genom att höja tillgängligheten till neurotransmittorn noradrenalin. Det anses fortfarande allmänt att SSRI-preparaten förbättrar depression genom att korrigera en brist på serotonin.

Även om tanken att depression orsakas av en kemisk obalans har blivit en del av det allmänna medvetandet, så saknar ”monoamin” teorin för depression stöd av forskning eller expertkunskap.3,4 Studier av serotoninreceptorer visar till exempel motsägelsefulla resultat. När man jämfört människor med depression med de utan har det ibland visats att det inte är någon skillnad, ibland har deprimerade människor färre serotoninreceptorer och ibland fler. Studier som syftat till att minska serotonin-nivåerna genom speciell diet visar inget samband med depression hos människor som tidigare inte varit deprimerade även om en del studier visar ökad nedstämdhet hos människor som tidigare varit behandlade med SSRI på grund av depression. Kunskapen om noradrenalin är även den motsägelsefull.5 Många randomiserade studier av psykofarmaka som inte kallas antidepressiva, som bensodiazepiner, opium-preparat, centralstimulerande och antipsykotika har visat att de är lika effektiva som etablerade antidepressiva.5 Ledande forskare i psykofarmakologi har konstaterat att det inte finns stöd för monoaminhypotesen.6,7 I själva verket är det så att teorin om ”kemisk obalans” vid depression numera avfärdas av psykiatrisk forskning som alltför förenklad.8 Viss officiell information fortsätter att tala om att antidepressiva har effekten att de ”ökar nivån av kemikalier i hjärnan” som har samband med depression, medan andra, som till exempel den offentliga informationen från The Royal College of Psychiatrists inte längre nämner minskad nivå av serotonin som en möjlig orsak till depression.9

Den psykofarmaka-inriktade modellen som beskrevs i sektion 2, bygger på att antidepressiva ger psykiska och fysiska verkningar, som samverkar med symptom vid depression. Detta kan möjligen förklara vissa skillnader mellan antidepressiva och placebo i randomiserade studier. Till exempel kan det vara så att den sederande verkningen hos äldre antidepressiva kan upplevas positivt av patienter med ångest och sömnsvårigheter. Likaså kan det vara så att den känsloavstängande verkningen av vissa antidepressiva psykofarmaka kan minska intensiteten av negativa känslor hos en del. De psykiska och fysiska förändringarna kan också avslöja för deltagare i randomiserade studier att de tar en aktiv substans och inte placebo.

4.2.4 Förändringar orsakade av antidepressiva läkemedel

I detta avsnitt beskrivs evidens om de förändringar av normal fysisk och psykisk funktion som olika typer av antidepressiva läkemedel ger upphov till. Deras effekter på “symtom” och “störningar” behandlas nedan i avsnitten om “effekt”.

Det finns antidepressiva från olika kemiska grupper och därför är det troligt att de skiljer sig åt i sina verkningar. Till exempel så förefaller de tricykliska antidepressiva att vara liknande de tidiga antipsykotika. De är starkt förslöande psykofarmaka som ökar sömn och ger dåsighet under dagen. Studier på friska försökspersoner visar att tricykliska antidepressiva ger deltagarna sämre reaktionsförmåga och försämrad intellektuell förmåga gällande sådant som uppmärksamhet och minne. Det är vanligen en obehaglig erfarenhet för deltagarna att ta dem (det är förenat med ”nedstämdhet” i forskning på frivilliga).14,15

SSRI har mer diskreta verkningar i studier på frivilliga frånsett deras verkan på tarmen (det mesta av kroppens serotonin finns i tarmen). De ger ofta illamående och ibland diarré eller kräkning. SSRI ger ofta en lätt dåsighet men kan även ge sömnsvårigheter. De kan även skapa en känslomässig avstängning.13 Dessutom kan de skapa håglöshet, minskad sexuell lust och sämre sexuell förmåga. Ibland kan, särskilt hos unga människor, skapa ett obehagligt tillstånd av oro och spänning.14,16 Dessa verkningar kan vara svåra att känna igen.

4.2.5 Vilken evidens finns det för effekt
4.2.5.1 Vid korttidsanvändning mot depression

Antidepressiva är en av de gängse rekommendationerna vid depression och många människor finner dem användbara.
Användningen av dem är baserad på hundratals placebokontrollerade studier, som visar att antidepressiva är aningen bättre än placebo vad gäller poäng på en skattningsskala, vilket är det viktigaste måttet på resultat i dessa studier. Men studierna är motsägelsefulla och skillnaderna små, speciellt när man tar med de opublicerade studierna.

Den lilla skillnaden mellan antidepressiva och placebo väcker frågan om verkningarna är till någon nytta överhuvudtaget. Till exempel visade en studie som kombinerade flera amerikanska studier på SSRI och andra nya farmaka att skillnaden gentemot placebo var mindre än två poäng på den gängse Hamilton depressionsskalan (HRDS).17Andra metaanalyser, inklusive den största som någonsin genomförts och publicerades 2018, visar lika små skillnader mellan antidepressiva och placebo.18 Hamiltons depressionsskala har i allmänhet 17 frågor och ger upp till 54 möjliga poäng. Om man ser på en skala som mäter personens allmänna tillstånd, Clinical Global Impressions Scale,19 så märks över huvud taget inte någon skillnad på två poäng på Hamiltons depressionsskala. I själva verket så krävs åtta poängs skillnad för att ens noteras som en ”mild” förbättring på Clinical Global Impressions Scale. En sådan skillnad är långt över vad som hittas vid en sammansatt analys av placebokontrollerade studier på antidepressiva farmaka.20 Vid en genomgång av studier som gjordes av National Institute of Clinical Excellence (NICE) fann de att skillnaden i depressionsskalor mellan deltagare som fick antidepressiva och de som fick placebo var så liten att den ”sannolikt saknade klinisk betydelse”.21

Trots att poäng på depressionsskalor är det viktigaste resultatet vid placebokontrollerade studier så är det vanligt att resultaten presenteras som andelen deltagare som visar ”respons” till antidepressiva i jämförelse med andelen i gruppen som får placebo. Så visade till exempel den största metaanalysen att deltagare som fick antidepressiva hade en och halv till två gånger större sannolikhet att visa ”respons” i jämförelse med placebogruppen.18 Men det finns ingen objektiv definition av ”respons”. Det bestäms helt godtyckligt som ett visst antal poängs nedgång på depressionsskalan. När poäng på detta vis kategoriseras genom att delas upp i två grupper över eller under en viss nivå så kan skillnaden mellan grupperna blåsas upp genom att den lilla skillnaden i poäng blir en ordentlig förstorad skillnad i andelen med ”respons”.22 Det är därför som poängen på depressionsskalan är det mest tillförlitliga måttet på resultatet från dessa studier.

I själva verket är kanske den obetydliga skillnaden mellan antidepressiva och placebo som visas i depressionsskalor ingen verklig skillnad i den verkliga graden av depression. Skillnaden kan vara ett felaktigt studieupplägg eller en konsekvens av de psykiska förändringar som åstadkoms av psykofarmaka. En snedvriden publicering av studier, brist på analys av abstinensreaktioner från psykofarmaka som använts innan försöket och olika statistiska frågor kan ha skapat en konstlad uppblåst skillnad mellan antidepressiva och placebo i randomiserade studier och i meta-analyser.23

Dessutom kan antidepressiva ha verkningar som minskar depressionsrelaterade symptom utan att påverka själva depressionen. Deprimerade människor har ofta sömnsvårigheter och ibland även ångest och oro. Varje psykofarmaka som är förslöande kommer att påverka dessa symptom. Så har till exempel Hamiltons depressionsskala tre frågor om sömn och dessa kan ge upp till sex poäng. Detta betyder att varje skillnad mellan aktiv substans och placebo kan bero på den sederande effekten av några allmänt använda antidepressiva (till exempel tricykliska antidepressiva och mirtazapin).

Varje psykofarmaka som förändrar vårt medvetande kan också fördunkla eller trycka undan depressiva känslor. SSRI-preparat förefaller att trubba av eller stänga av känslor vilket kan minska intensiteten i depressiva känslor.16,24 Även tricykliska antidepressiva skulle kunna ge emotionell avtrubbning eftersom de är så lika antipsykotiska farmaka som är kända för att ha denna egenskap. Alla dessa egenskaper kan tänkas minska poäng på depressionsskalor.

Dessa och andra förändringar gör att det ibland är möjligt för deltagare i studier på antidepressiva att märka om de får den aktiva substansen eller placebo. Detta kan skapa en förstärkt placeboeffekt hos de som tar den aktiva substansen i randomiserade studier. Om deltagare kan förbättras genom att ta en overksam placebo, det som är den vanliga placeboeffekten, så kan deltagare som tar en aktiv substans med märkbara verkningar få en förstärkt placeboeffekt. Och å andra sidan kan då deltagare förstå att de har fått placebo eftersom de inte märker några av de ”biverkningar” som de fått höra om av försöksledaren. Dessa deltagare kan uppleva sig sämre än om de inte varit med om någon studie överhuvudtaget. Den skillnad mellan placebo och aktiv substans som hittas i kliniska studier kan således bero på ”förstärkta” placeboeffekter.25

Tanken att antidepressiva kanske ger effekt genom ”förstärkt” placeboeffekt får stöd genom det faktum att många andra psykofarmaka med märkbar effekt, som centralstimulerande, bensodiazepiner, opiumpreparat och antipsykotika har visat sig ha samma effekt som vanliga antidepressiva i randomiserade depressionsstudier.8

Sammanfattningsvis kan vi konstatera att antidepressiva bara är obetydligt bättre än placebo i randomiserade studier med deltagare som har en depressionsdiagnos. Viss evidens pekar på att dessa skillnader sannolikt inte har någon meningsfull klinisk betydelse. Dessutom finns det inte något starkt stöd för tanken att antidepressiva har någon verkan på en grundläggande biologisk orsak till depression.26 Trots att det gjorts mycket forskning för att hitta en sådan biologisk mekanism så har man inte hittat någon. Det finns alltså obetydligt stöd för att serotonin eller andra neurokemiska rubbningar förekommer vid depression och inte heller att de förklarar verkningar av antidepressiva. Dessutom finns det andra övertygande förklaringar till hur antidepressiva farmaka påverkar människor med depression.

4.2.5.2 Antidepressiva vid svår depression

Det framförs ofta att antidepressiva verkar bäst vid allvarlig depression. Men faktaunderlaget för detta påstående är motsägelsefullt. En översikt av NICE hävdade att antidepressiva fungerade bäst för människor med svår depression men i själva verket visade resultatet att största skillnaden i jämförelse med placebo var vid måttlig depression, snarare än vid svår depression.21 I en aktuell metaanalys som undersökte just denna frågeställning framkom att det inte fanns någon skillnad i effekt mellan placebo och aktiv substans vid olika svårighetsgrader av depression.27

4.2.5.3 Långtidsanvändning för att hindra återfall

Det finns flera studier som visar att om man väljer ut de som har blivit bättre med antidepressiva och sedan randomiserar (slumpmässig indelning av gruppen, red. anm.) gruppen i två så att den ena gruppen fortsätter med sin psykofarmaka och den andra gruppen får placebo så kommer deltagarna som överfördes till placebo att få fler ”återfall” av depressiva symptom.28 Utifrån dessa studier så rekommenderas människor som blivit deprimerade att fortsätta med psykofarmaka i åtminstone sex månader, och de som har återkommande episoder rekommenderas att fortsätta under längre tid.

Men tolkningen av dessa studier har ifrågasatts speciellt utifrån att människor som överförs till placebo sannolikt upplever abstinensreaktioner när antidepressiva avslutas (se sektion 4.1.5).29-31 Dessa verkningar omfattar ångest och humörförändringar och kan felaktigt uppfattas som återkomst av det ursprungliga problemet.32

Dessutom kan deltagare med utsättningssymptom som förts över till placebo inse detta och då göra dem oroliga och sårbara. Nästa gång de upplever problem kan de bli deprimerade för att de har fått uppfattningen att de behöver psykofarmaka för att må bra, och nu inser de att de har slutat få det. Denna situation är trolig eftersom urvalet av gruppen i dessa studier av underhållsbehandling är deltagare som haft en god initial effekt av behandlingen.33 De kanske redan är övertygade om nyttan med psykofarmaka, eller så är de åtminstone nervösa över att få den indragen.

Emellertid så ger icke-randomiserade observationsstudier inget stöd för att antidepressiva skulle förbättra prognosen vid depression på lång sikt. I själva verket är det så att några studier visar att långtidsbehandling med antidepressiva är förenat med ökad risk för återfall34 och sämre resultat på sikt35,36 än för de som inte använder antidepressiva.

I en sådan aktuell icke-randomiserad studie följdes sambandet mellan användning av antidepressiva och depressionssymptom från 20-årsåldern och 30 år framåt. Antalet deltagare var 159 och resultatet var att de som använde psykofarmaka hade större risk för allvarliga symptom senare. Dock är det troligt att alla dessa studier avspeglar det faktum att människor som tar antidepressiva i allmänhet har svårare problem från början än de som bestämmer sig för att inte ta dem, vilket kan förklara deras dåliga resultat. En del studier har tagit med denna svårighet i den statistiska bearbetningen men det är svårt att helt få bort detta problem.37

4.2.5.4 Användning vid ångest

En färsk metaanalys av studier över antidepressivas effekt vid ångest visade att SSRI och SNRI var bättre än placebo vad gällde att minska poängen i skalor för att mäta ångest, men återigen var skillnaden måttlig. Skillnaden i förbättring mellan de som tog psykofarmaka och de som tog placebo var mellan två och tre poäng på Hamiltons depressionsskala som har 56 poäng maximalt.38 En annan meta-analys av 12 studier på SSRI-preparatet paroxetin visade att deltagarna som fick paroxetin blev förbättrade med 2,3 poäng i jämförelse med de som fick placebo.39 Studier som jämförde SSRI och andra antidepressiva med bensodiazepiner vid ångestsymtom fann att bensodiazepinerna gav en större effekt.40

SSRI och andra antidepressiva, särskilt klomipramin, en av de gamla tricykliska antidepressiva, skrivs ofta ut till människor som har diagnosen tvångssyndrom (OCD). De förbättrar symptomen med ungefär 3,2 poäng i jämförelse med placebo på en skala för tvångssyndrom om 40 poäng. Beteendeterapi har större effekt än psykofarmaka, men de flesta studierna omfattar även deltagare som också stod på psykofarmaka.42

4.2.6 Vanliga negativa verkningar

Tricykliska antidepressiva kan försämra hjärtats elektriska system och kan ibland i höga doser skapa oregelbunden hjärtrytm, så kallad arytmi. Överdosering av dessa farmaka är farlig och ofta dödlig. De ger även blodtrycksfall i stående (postural hypotension), vilket kan leda till fall, och de ökar risken för epileptiska anfall. De har även ofta en ”antikolinergisk” effekt som omfattar torr mun, förstoppning, svårt att kissa och suddig syn. I högre doser kan de ge förvirring. De ger även viktökning och försämrad sexuell funktion som impotens, minskad lust och fördröjd orgasm.

Effekterna av de olika typerna antidepressiva, SSRI och SNRI, är likartade, även om SNRIpreparat ibland ger tydligare verkningar. Bägge grupperna påverkar ofta magtarmfunktionen och kan då ge illamående, kräkningar, diarré, förstoppning och magsmärta. De ger även ofta sämre sexuell funktion, speciellt fördröjd orgasm. Det finns ett ökande antal fallrapporter som rapporterar om att försämrad sexuell funktion vid SSRI-medicinering kan kvarstå efter att medicineringen avslutats, ibland månader och år efteråt.43

Både SSRI och SNRI kan ge håglöshet och SNRI kan ge dåsighet. Den känslomässiga stumheten eller avstängningen kan upplevas som obehaglig och handikappande44 och är förknippad med försämrad sexualitet.45 De kan även skapa ett tillstånd av ångest och rastlös oro (agitation, akatisi), särskilt hos yngre människor,46,47 som även kan vara extremt obehaglig och som möjligen kan vara förenad med ökad risk för självmordsimpulser (se nedan).

4.2.7 Andra negativa verkningar

Några SSRI-preparat, särskilt paroxetin, har länkats till fosterskador,48 och alla dessa psykofarmaka kan öka risken för blödning.49

4.2.8 SSRI-preparat och självmord

Flera meta-analyser av studier på antidepressiva visar ökad förekomst av självmordsbeteende vid användning av SSRIpreparat. 50-53 Några metaanalyser av studier av vuxna visar en liten ökning av självmordsförsök eller självskada hos deltagare som fick SSRI i jämförelse med placebo,54-55 men andra studier visar inte det.56-58 En aktuell förnyad analys av en av dessa studier som inte fann någon skillnad visade en signifikant ökning av självmordstankar och självmordshandlingar då man använde en annan statistisk metod. 59 Men då man har jämfört SSRI med andra antidepressiva så har man inte funnit SSRI värre än de andra gällande självmordstankar och självmordsbeteende.60,54 I en aktuell metaanalys som baserades på grunddata från studierna (vilket kan ge mer fullständiga data än officiella publikationer) så konstaterades en ökning av självmordstankar och självmordsbeteende hos barn och unga som tog antidepressiva men inte hos de som tog placebo. Denna analys hittade också fler rapporter om aggressivt beteende hos de som tog antidepressiva i jämförelse med de som tog placebo.61 Detta bekräftar fallbeskrivningar av våldsamt beteende, inklusive uppgifter från rättsväsendet och läkemedelsverk.62 Det förefaller som om dessa handlingar kan vara knutna till den agitation (rastlös oro) som SSRI-preparat och andra antidepressiva ibland kan framkalla och som, av okända orsaker, förefaller vara vanligare hos unga människor.47

Det är svårt att utvärdera de motsägelsefulla uppgifterna om förhållandet mellan antidepressiva och självmord och våldshandlingar eftersom det rör sig om sällsynta situationer. En balanserad genomgång av de flesta studierna tyder på att antidepressiva kan öka självmordsimpulser och möjligen även våldsamt beteende hos barn och unga människor. Resultaten gällande vuxna är mindre tydliga.

4.2.9 Slutsats

Även om det har påståtts att antidepressiva har effekt genom att förändra en underliggande neurokemisk avvikelse, så har inga sådana hittats vid depression, och det finns mycket litet stöd för att antidepressiva fungerar på detta sätt. Antidepressiva visar en minimal fördel över placebo i korta kliniska studier (oftast åtta veckor) av depressionsbehandling. Denna lilla skillnad kan förklaras av sådant som allmänna effekter av psykofarmaka såsom sedering och känslomässig avstängning som minskar poängen på depressionsskalan. Den kan även bero på metodfaktorer som hur studierna är konstruerade, analyserade och publicerade vilket kan blåsa upp skillnaderna mellan placebo och antidepressiva på ett konstgjort sätt. Slutligen så ger dessa många korttidsstudier ingen information om hur det går på lång sikt. Trots det faktum att många personer tar antidepressiva under månader och år så finns det ingen gedigen forskning om fördelar och nackdelar av långtidsbehandling.

Det är möjligt att vissa av de psykiska förändringar som antidepressiva läkemedel ger upphov till kan vara till nytta för vissa personer som diagnostiserats med depression, åtminstone tillfälligt. Sådana effekter varierar beroende på kemisk klass och sammansättning av det specifika antidepressiva medlet. De sederande effekterna av tricykliska antidepressiva preparat kan vara användbara vid sömnlöshet eller för att minska ångest och agitation. SSRI, som har svagare och mer subtila effekter, kan framkalla ett tillstånd av känslomässig avtrubbning eller begränsning, vilket kan minska intensiteten i människors känslor och därmed eventuellt påverka engagemanget i psykoterapi. Det faktum att randomiserade studier visar att skillnaderna mellan läkemedel och placebo är små och lätt kan förklaras av icke-farmakologiska faktorer tyder dock på att förändringar som orsakas av antidepressiva läkemedel kanske inte är praktiskt användbara.