4.3.1 Historik

Bensodiazepiner är det kemiska namnet för en grupp av farmaka som upptäcktes på 1960- talet och som även är kända under namnet “minor tranquilisers” (tidigare kallades antipsykotika för ”major tranquilisers” men detta har tagits ur bruk. På svenska saknas dessa två termer, övers. anm.). De olika preparaten är mer kända under sina handelsnamn. En av de mest använda bensodiazepinerna är diazepam, vars handelsnamn i England är Valium och i Sverige Stesolid. Gruppen inkluderar också klordiazepoxid , lorazepam (Temesta) och temazepam. Från och med 1960-talet och framåt blev bensodiazepiner brett förskrivna för sömnsvårigheter, ångest samt “neurotiska” tillstånd, särskilt till kvinnor, och ofta i långa tidsperioder. På 1980-talet blev det känt att många människor som tagit bensodiazepiner längre tid än några veckor blev fysiskt beroende och upplevde betydande utsättningssymtom när de försökte sluta. Man rekommenderade då att de inte skulle förskrivas rutinmässigt mer än för kortare tidsperioder.

I slutet av 1980-talet blev Z-preparaten zopiklon (Imovane), zolpidem (Stilnoct) och zaleplon introducerade. Dessa skiljer sig kemiskt från bensodiazepinerna men har liknande effekt och förskrivs nu brett för insomningssvårigheter. Preparaten pregabalin och gabapentin (Lyrica) har också vissa likheter med bensodiazepinerna vad gäller farmakologi. I psykiatrin förskrivs de för ångest men används även vid epilepsi och nervsmärta. 2013 visade en brittisk studie att förskrivningen av pregabalin och gabapentin hade ökat med 350 % respektive 150 % på bara fem år.1 Vid utsättning av dessa preparat har utsättningssymtom liknande dem för bensodiazepiner beskrivits.2,3

4.3.2 Teorier om verkningsmekanism

Bensodiazepiner verkar genom att öka aktiviteten av en signalsubstans i hjärnan som heter gamma-aminosmörsyra (GABA). GABA har en hämmande effekt och bensodiazepiner ger då ökad hämning. Således minskar de aktiviteten i hjärnan och orsakar sedering och avslappning vid låga doser, sömn och koma vid högre doser och slutligen död vid väldigt höga doser. Z-preparat fungerar också genom att stimulera GABA-systemet. I de flesta situationer anses bensodiazepiner vara en icke-specifik behandling. Det vill säga, de tros fungera enligt en farmaka-inriktad modell genom att producera ett artificiellt farmakainducerat sedativt tillstånd, snarare än att förändra en underliggande sjukdom. Eftersom det är välkänt att de orsakar liknande tillstånd hos alla människor, oavsett om de lider av en psykiatrisk åkomma eller inte, är det svårt att förneka effekter som är resultat av läkemedelspåverkan. Ett undantag från detta är ångest. Det har föreslagits att ångest orsakas av abnormaliteter i GABA-aktiviteten, vilken specifikt kan förändras genom påverkan av bensodiazepiner på GABA-systemet. Det föreligger dock begränsad evidens för detta.4

4.3.3 Förändringar orsakade av bensodiazepiner

Bensodiazepiner och liknande psykofarmaka har i likhet med alkohol sederande egenskaper. De framkallar en känsla av avslappning, som är både mental och fysisk, och de är kända för att ha muskelavslappnande egenskaper. Liksom alkohol kan de ibland leda till ohämmat eller aggressivt beteende, även om det finns begränsat evidens för detta i klinisk verksamhet eller i hjälpsökande grupper.

De förändringar de producerar är vanligtvis upplevda som något positivt, och de används i rekreationsbruk särskilt av dem som föredrar sederande droger eller “nedåttjack”.

4.3.4 Evidens för effekt

Korttidsstudier på bensodiazepiner visar att de minskar ångest mer än placebo och att de är snäppet bättre än andra vanliga medicinska behandlingar mot ångest, såsom SSRI.5 Dock är uppföljningstiden i dessa studier i regel endast några veckor, så det är inte säkert att denna effekt kvarstår eftersom det uppstår en toleransutveckling. Detta är mekanismen bakom beroende. Kroppen aktiveras för att motverka effekterna av drogen, vilket leder till att högre dos behövs för att få samma effekt samt att obehagliga abstinensreaktioner när intaget uteblir. Randomiserade kontrollerade studier av sömnsvårigheter visar att de ökar sömnens längd med ungefär en timme men däremot somnar man inte snabbare, det vill säga, sömnlatensen minskade inte.6 Som kontrast fann en färsk metaanalys av Zpreparaten att sömnlatensen minskade med 22 minuter jämfört med placebo, en skillnad som författarna menade troligtvis inte är meningsfull, och det fanns ingen evidens för någon förbättring vad gäller sömnens längd, även om det fanns otillräckligt med underlag för just detta resultat.7

4.3.5 Vanliga användningsområden

Bensodiazepiner är rekommenderade för korttidsanvändning för behandling av ångest och Z-preparat för korttidsanvändning av insomningssvårigheter. Bensodiazepiner används också vid behandling av alkoholabstinens. De skrivs även ofta ut till människor med allvarliga psykiatriska problem på grund av den sederande effekterna och detta sker i stor utsträckning vid sluten psykiatrisk vård. På psykiatriska sjukhus används bensodiazepiner regelmässigt i akuta situationer för att sedera patienter som beter sig på ett störande eller aggressivt sätt. Studier visar att bensodiazepiner är effektiva och jämförbara med andra sederande ämnen (såsom antipsykotika) vid dessa tillstånd.8

Dock saknas kunskap om de kan minska störande beteende på lång sikt. Bensodiazepiner och Z-preparat har en viss svag effekt vid insomningssvårigheter, så de kan vara till nytta, tillfälligt, för någon som har sömnsvårigheter. Dock kommer denna effekt att avta, och om de tas i mer än några veckor kommer man istället få sömnsvårigheter om man upphör med att ta dem. Detsamma gäller vid ångest. Bensodiazepiner kan ha en mycket god förmåga att initialt minska ångest men detta kommer troligtvis minska med tiden och när man ej tar tabletterna längre leder utsättningen till ökad ångest. Av denna anledning rekommenderar man att bensodiazepiner endast används under kort tid.9 Trots att man i allmänhet endast rekommenderar korttidsanvändning verkar många människor få bensodiazepiner utskrivet under lång tid. Färsk forskning tyder på att ca 266,000 människor i England för närvarande stått på bensodiazepiner under mer än ett år.10

4.3.6 Vanliga negativa biverkningar

Liksom alla sederande farmaka så försämrar bensodiazepiner människors förmåga att utföra enkla fysiska och mentala uppgifter, såsom att köra bil och räkna. Och liksom fallet är med alkohol, är folk ofta omedvetna om denna oförmåga och tror att de fungerar bättre än vad de faktiskt gör. Ibland är det först när de slutat ta substansen som de inser hur nedsatta de har varit.11 Andra effekter som beror på bensodiazepiners förmåga att hämma nervsystemet är konfusion, sluddrigt tal och balanssvårigheter, vilka normalt sett förekommer endast vid högre doser eller om det föreligger någon annan riskfaktor (till exempel fysisk sjukdom). Dessa effekter inträffar oftare hos äldre personer, och kan leda till att äldre faller och råkar ut för olyckor eftersom de är översederade. Vid väldigt höga doser, såsom när de används i förgiftningssyfte, kan bensodiazepiner, i likhet med andra sedativa, hämma andningsorganen och orsaka död (det är dock mycket sällsynt att bensodiazepiner ensamt orsakar död, ens om man tar väldigt höga doser, däremot förstärker de effekten av andra lugnande tabletter, varför kombinationen med till exempel opioider kan vara dödlig, övers. anm.). Man har befarat att bensodiazepiner ibland kan leda till hämningslöst beteende och aggression. Det verkar framför allt kunna inträffa när höga doser används av människor med en tidigare historia av beteendestörningar och hos folk som är mer känsliga för detta, såsom barn, äldre och patienter med intellektuell funktionsnedsättning.12 Pregabalin (Lyrica) och gabapentin minskar också aktiviteten i det centrala nervsystemet och kan leda till dåsighet, sedering och minskad andning. Dessa risker ökar med högre doser, såsom kan ses vid en överdos, eller när de tas tillsammans med andra mediciner som hämmar nervsystemet. Liksom bensodiazepiner kan detta leda till andningssvikt och död i extrema fall. De leder även till viktuppgång, vilket inte anses förekomma med bensodiazepiner.

Bensodiazepiner används också vanligen rekreationellt, ofta tillsammans med andra olagliga substanser såsom opiater. De substanser som har kortast halveringstid har högst tendens att missbrukas, och vissa, såsom temazepam har blivit narkotikaklassade (i Sverige är alla bensodiazepiner och Zpreparat narkotikaklassade, övers. anm.). Eftersom både pregabalin och gabapentin tenderar att användas vid missbruk har röster höjts för att även narkotikaklassa dem.13 Bägge har rapporterats ge en kickeffekt. Missbrukspotentialen är kanske högre hos pregabalin som absorberas snabbare och är starkare än gabapentin.14,15 Dock kan även gabapentin ge eufori.16

4.3.7 Negativa långtidseffekter

Ett fåtal studier har tittat på om långtidsanvändning av bensodiazepiner påverkar hjärnans struktur. Två att dessa studier fann en minskning i hjärnvolym efter långtidsanvändning, liknande de fynd som setts vid antipsykotika.17,18 Emellertid fann två andra studier inga sådana effekter.19,2 0 Några studier har rapporterat en ökad förekomst av demens hos patienter som tar bensodiazepiner. Dock uppvisar ofta demenspatienter ångest eller nedstämdhet i början av sjukdomen, som de kan ha ordinerats bensodiazepiner för så studierna visar inte nödvändigtvis ett kausalt samband. Emellertid fann en metaanalys att risken för demens ökade både om man fått bensodiazepiner tidigare i livet såväl som om man tog dem nu.23

Man fann också att risken för demens var högre om man åt höga doser jämfört med låga doser, och ett samband mellan risk och dos betraktas generellt som en indikator på kausalitet. En färsk studie föreslog dock att denna association istället kan förklaras av andra mediciner som intogs tillsammans med bensodiazepinerna.24 Trots kvarstående oklarheter styrker evidensen nuvarande riktlinjer att dessa mediciner bör reserveras för korttidsanvändning.9 Bensodiazepiner ska definitivt undvikas under den sista delen av graviditeten eftersom de kan ge upphov till skador på nervsystemet hos den nyfödda.25 Tillsammans med dåsighet och förvirring orsakad av deras sedativa egenskaper, är beroende ett stort problem gällande bensodiazepinanvändning. Förekomsten av utsättningssymtom efter att man slutat med bensodiazepiner och Z-preparat är väl etablerad och även rapporterad för gabapentin och pregabalin (se sektion 5 för ytterligare information)

4.3.8 Slutsats

Bensodiazepiner minskar effektivt ångest och har en svag effekt vid sömnsvårigheter på kort sikt. Det stora problemet är en signifikant risk för tolerans och beroende och svårigheter att sätta ut dem.