4. Om de verkningar som psykofarmaka har
4.5 Litium och ”stämningsstabiliserare”
Professor Joanna Moncrieff & Dr Tom Stockmann
4.5.1 Historik
Psykofarmaka klassificerade som “stämningsstabiliserare” används främst av klienter diagnosticerade med bipolär sjukdom. “Bipolär sjukdom” ersatte begreppet manodepressivitet som beskriver ett sedan länge välkänt beteendemönster bestående av episoder av extrem vakenhet, hyperaktivitet och upprymdhet, känt som manier. Ofta följer episoder av djup depression. Även om benämningen “stämningsstabiliserare” antyder att preparaten utövar specifika effekter på den underliggande biologiska orsaken till bipolär sjukdom (humörsvängningarna), så har ett sådant samband aldrig påvisats för någon av de preparat som benämns stämningsstabiliserare. Termen “stämningsstabiliserare” refererar endast till psykofarmaka som har godkänts för, och ofta används vid, behandling av klienter diagnosticerade med bipolär sjukdom eller manodepressivitet.
Det första preparatet som ansågs utgöra en specifik behandling mot manodepressivitet var litium. Litium är en alkalimetall med sederande effekter som är starkt relaterade till dess neurotoxiska egenskaper. Konceptet med “stämningsstabiliserare” dök för första gången upp under 1990-talet vid ungefär samma tid som en äldre epilepsimedicin, natriumvalproat, började marknadsföras som behandling för manodepressiva tillstånd/bipolär sjukdom i en ny sammansättning under namnet Depakote.1 Andra epilepsimediciner, såsom karbamazepin och lamotrigin, har också marknadsförts för detta ändamål. Implikationen att de stabiliserar humöret har gjort det möjligt att förskriva dessa läkemedel till ett ökande antal personer med psykiska problem under de senaste åren. Sedan begreppet ”stämningsstabiliserande” läkemedel uppfanns kan tecken på starka känslor tolkas psykiatriskt som en patologisk eller onormal instabilitet i sinnesstämningen och användas som motivering för förskrivning av dessa läkemedel. Det finns dock få bevis för att något av dessa läkemedel normaliserar känslomässiga reaktioner eller stabiliserar humöret.
Slutsatsen att preparaten stabiliserar stämningsläget har möjliggjort att de har kunnat marknadsföras som behandling till en stor andel av alla människor som då och då upplever känslomässig obalans/oro. Sedan konceptet stämningsstabiliserare lanserades, så har man psykiatriskt kunnat tolka sådana känslor som patologisk eller onormal emotionell instabilitet och därmed kunnat rättfärdiga förskrivningen av “stämningsstabiliserande” psykofarmaka.
Detta är skälet till att en stor andel av de människor som idag har kontakt med psykiatrin får dessa preparat utskrivna. Det vetenskapliga underlaget för att någon av dessa preparat normaliserar känslomässiga reaktioner eller stabiliserar humöret, är dock bristfälligt.
De preparat som idag rekommenderas för långtidsbehandling av manodepressivitet eller bipolaritet inkluderar litium, valproat och andra antiepileptika såsom karbamazepin och lamotrigin samt flera olika antipsykotika (till exempel olanzapin, kvetiapin och aripiprazol). De antipsykotiska preparat som officiellt klassas som “stämningsstabiliserare” är de som testats och marknadsförts för denna indikation, men de flesta antipsykotika används ofta för behandling av människor som diagnostiserats med bipolär sjukdom eller akut mani.
4.5.2 Vanliga indikationer
Den vanligaste indikationen för litium och andra “stämningsstabiliserare” är vid långtidsbehandling av människor som diagnostiserats med bipolär sjukdom. Enligt riktlinjerna bör farmakologisk behandling ske under lång tid för att reducera risken för återfall i ytterligare episoder av antingen mani eller depression. En episod med akut mani behandlas vanligtvis med olika sederande preparat inklusive så kallade stämningsstabiliserare, såsom valproat, men också bensodiazepiner och antipsykotika. De senaste decennierna har idén om att det finns mindre allvarliga former av bipolär sjukdom etablerats, och synen på sjukdomen har formats därefter. Konceptet “bipolär typ 2”, som sägs bestå av återkommande depression med milda perioder av mani, och “bipolär personlighet” har skapats, men är inte allmänt accepterat. Det har hävdats att uppåt 20 % av befolkningen kan lida av någon form av “bipolärt spektrum”-rubbning.2 Tillsammans med dessa förändrade uppfattningar om sjukdomstillståndet så har det skett en ökande förskrivning av “stämningsstabiliserare”, framför allt nyare eller atypiska antipsykotika,3 vilka har marknadsförts intensivt för denna indikation.4
4.5.3 Teorier/Hypoteser för verkningsmekanism
Litium är kemiskt snarlikt natrium, som är involverat i många biologiska processer. Forskare har föreslagit olika teorier för att försöka förklara den anti-bipolära verkningsmekanism som litium antas ha. Dessa inkluderar korrigering/korrektion av “onormala” intracellulära nivåer av natrium och kalcium, korrigering av dysfunktionella natriumstyrda processer, effekter på signalsystem med dopamin och serotonin, och skyddande effekt på nervsystemet.5 Det förblir dock allmänt vedertaget att det inte finns några klara bevis för litiums verkningsmekanism. Detta är också fallet med samtliga preparat som kallas stämningsstabiliserare.6
Trots att det saknas en tydlig biokemisk förklaringsmodell, såsom dopaminhypotesen för “schizofreni”, som hjälper till att rationalisera en sjukdomsbaserad syn på verkningsmekanismerna för dessa preparat, så verkar de inte betraktas som enbart sederande. Om så var fallet så skulle behandling, framför allt med litium, vara svårmotiverad med tanke på giftigheten.
I stället antas litium och de andra preparaten utöva specifika, om än ännu inte identifierade, effekter på en förmodad biologisk orsak till onormalt stämningsläge eller bipolaritet.
Från ett farmakabaserat perspektiv, har samtliga preparat som idag benämns stämningsstabiliserare sedativa effekter. Det är därför troligt att de minskar vakenhet och känslor i samband med förhöjt stämningsläge där det förekommer upprymdhet och irritabilitet. Den huvudsakliga forskning som gjorts på deras effekter på människor med relevanta diagnoser, och som används för att rättfärdiga termen “stämningsstabiliserare”, gäller frågan om de dämpar tecken till mani och förebygger återfall hos människor diagnosticerade med klassisk manodepressivitet, numera känt som “bipolär sjukdom typ 1”. De enda studier som gjorts för att titta på hur dessa preparat påverkar humörsvängningar hos friska försökspersoner har gjorts med litium och visade att litium inte minskar normala humörsvängningar.7,8
4.5.4 Förändringar orsakade av “stämningsstabiliserande” läkemedel
I detta avsnitt beskrivs bevis för de förändringar av normal fysisk och psykisk funktion som dessa läkemedel ger upphov till. Deras effekter på symtom och besvär behandlas nedan i avsnitten om “effekt”.
Litium är en metall som kan ha farliga effekter på nervsystemet, tarmarna och njurarna vid relativt låga doser. Milda symtom på giftighet inkluderar neurologiska symtom såsom skakningar, darrningar och apati/slöhet. Progressiv toxicitet resulterar i diarré och kräkningar, inkontinens, dåsighet, desorientering, onormala ryckande rörelser, balanssvårigheter (ataxi) och sluddrigt tal (dysartri), där det slutligen ger upphov till kramper, koma och död. De påstådda terapeutiska effekterna ligger på ett kontinuum med symptomen för det toxiska tillståndet. Det vill säga, innan tecken på allvarlig förgiftning uppstår så orsakar litium en hämning av signalöverföringen i det centrala nervsystemet vilket leder till slöhet och försämring av kognitiva funktioner.9
Dess effekter är väldokumenterade i studier av friska frivilliga.8,10 Efter två till tre veckors litiumbehandling i terapeutiska doser uppvisar gruppen frivilliga nedsatt inlärningsförmåga, förlängd reaktionstid, dåligt minne, ointresse och reducerad spontanaktivitet. Det är därför inte förvånande att klienter med mani och andra former av överdriven vakenhet/aktivitet blir dämpade av litium. Problemet är att doserna som är nödvändiga för att uppnå potentiellt användbar sedativ effekt är nära de som orsakar ett farligt toxiskt tillstånd. Därför måste klienter som står på litium genomgå regelbunden kontroll av sina litium-nivåer i blodet.
Alla övriga så kallade “stämningsstabiliserare” utövar dämpning av nervcellsaktivitet på olika sätt. Samtliga preparat kan orsaka dåsighet i normala terapeutiska doser och, liksom litium, orsakar de antiepileptiska preparaten tecken på neurotoxicitet såsom sluddrigt tal (dysartri) och förlust av balans (ataxi), vilket är vanligare i högre doser.
4.5.5 Evidens för effekt
4.5.5.1 Behandling av akut mani
Litium reducerar symtomen vid akut mani bättre än placebo, men det finns begränsat med evidens för att det är bättre än andra typer av psykofarmaka med sederande effekter. Faktum är att två studier av farmakologisk behandling av klienter med akut mani, konstaterade att litium var sämre än antipsykotika, antagligen på grund av begränsningarna relaterade till dess toxicitet.11,12En japansk studie fann istället att litium var bättre. Emellertid användes litiumdoser som var fyra gånger högre än motsvarande använda doser av antipsykotika. Klienterna var dessutom i utgångspunkten mindre allvarligt sjuka, varför de sannolikt inte behövde en lika hög grad av dämpning som klienter i de övriga studierna.13
Två studier har undersökt om klienter som diagnostiserats med mani klarar sig bättre med litiumbehandling jämfört med klienter som diagnostiserats med akut psykos, såsom akut schizofreni. Båda studierna jämförde litium med ett antipsykotikum och konstaterade att diagnoserna inte kunde användas till att förutsäga vilken farmakologisk behandling som försökspersonerna svarade på. Med andra ord svarade klienter med mani lika bra på antipsykotika som på litium och klienter diagnosticerade med akut schizofreni svarade lika bra på litium.14,15
Det har utförts begränsat med forskning på effekterna av bensodiazepiner vid mani, även om de är vanligt förekommande vid detta tillstånd. Eftersom de är sederande preparat och mani är ett tillstånd med ökad uppvarvning, så borde bensodiazepiner vara en logisk behandling och föremål för forskning. Vissa mindre studier som jämförde en bensodiazepin, clonazepam, med litium, rapporterade att clonazepam var bättre, men dessa studier har aldrig följts upp.16,17 Det är oklart om detta betyder att resultaten inte levde upp till de ursprungliga förväntningarna eller om läkemedelsföretaget som utförde studierna bestämde sig för att fokusera marknadsföringen av preparatet mot andra indikationer.
Symtom vid akut mani förbättras även av valproat och olanzapin, ett antipsykotikum, vilka båda har starkt sederande egenskaper.18
4.5.5.2 Långtidsanvändning
Rekommendationer avseende långtidsbehandling av människor som diagnostiserats med “bipolär sjukdom” baseras på placebo-kontrollerade studier. Vissa av dessa studier visar att klienter som får stämningsstabiliserare återfaller mindre frekvent än klienter som får placebo. Dock är de flesta av dessa studier så kallade “utsättningsstudier”. Det innebär att man randomiserar klienter, som redan står på farmakologisk behandling, till att antingen fortsätta med psykofarmaka eller gå över till placebo. Därmed består placebo-gruppen i de flesta fallen av klienter som just fått sin farmakologiska behandling borttagen.
Det finns stark evidens för att utsättning av litium kan inducera ett återfall hos vissa som diagnostiserats med “bipolär sjukdom”. Detta gäller särskilt återfall i mani. Flera studier indikerar att sannolikheten att få ett återfall efter avslutad långtidsbehandling med litium är högre än innan litiumbehandling startades.19,20 De tidiga studierna av kontinuerlig litiumbehandling, som gjordes på 1970-talet, involverade mestadels klienter som redan stod på litium innan studierna påbörjades.
Ett fåtal ytterligare studier har gjorts sedan 1990. Även om det inte rapporterats i samtliga studier, så har det där det förekommer, rapporterats att en andel av deltagarna i studierna stått på litium innan de inkluderades i studierna. En av dessa studier hittade ingen signifikant skillnad mellan litium, valproat och placebo.21 En hittade en skillnad mellan litium och placebo, men den var av kliniskt begränsad betydelse.22 Ytterligare en rapporterade en mer betydande skillnad, men det verkar som om en stor andel av personerna kan ha stått på litium innan studiestart (uppåt 69 %, även om publikationen inte är tydlig med detta) och mönstret med tidiga återfall i litium-gruppen tyder starkt på en utsättningsrelaterad effekt.23
Den allra nyaste studien är en omfattande studie där man jämför kvetiapin, litium och placebo.24 Deltagarna stabiliserades på kvetiapin innan randomisering och kan ha stått på långtidsbehandling med psykofarmaka innan dess. Återigen, mönstret av återfall tyder på en utsättningseffekt. Nästan hälften av deltagarna randomiserade till placebo (48 %) upplevde ett återfall klassat som “humörsvängning utan klassificering” under en genomsnittlig period på fyra månader, jämfört med 26,4 % av litiumbehandlade personer och 23,6 % av de klienter som erhöll kvetiapin under en genomsnittlig period på sex månader. Återfallsfrekvensen i båda grupperna är mycket högre än vid naturalförloppet för bipolaritet som registrerades för klienter som behandlades innan introduktionen av modern farmakologisk behandling på tidigt 1900-tal. Historiska studier uppvisar en återfallsfrekvens på omkring 50 % över en period på två och ett halvt till tre år i slutet på 1800-talet och första hälften av 1900-talet.25 Ytterligare ett problem med denna studie är att 54 deltagare som inte uppvisade adekvata blodkoncentrationer av litium exkluderades från gruppen som inkluderades i den slutgiltiga analysen. Vi vet att dålig följsamhet är associerat med sämre resultat oavsett effekterna av behandlingen,26 så detta har troligen felaktigt förbättrat resultaten i litiumgruppen.
En annan nyligen publicerad studie hittade ingen signifikant skillnad med avseende på återfallsfrekvens mellan litium, fluoxetin och placebo vid långtidsbehandling av personer som diagnostiserats med “bipolär sjukdom typ 2”. Tidpunkt till första återfall var signifikant längre för fluoxetin jämfört med de två övriga behandlingarna, men det var ingen skillnad mellan litium och placebo.27
Trots blandade resultat och metodologiska problem, så fortsätter översiktsartiklar och metaanalyser att rekommendera litium som “förstahandsval” vid behandling för bipolär sjukdom.28
Evidensen är lika bristfällig, om inte sämre, för andra “stämningsstabiliserare”. Trots omfattande förskrivning av valproat och liknande beredningar så hittade den enda utförda långtidsstudien som jämförde det med placebo och litium ingen skillnad mellan någon av behandlingarna avseende något av de primära forskningsfrågorna.21 Lamotrigin, en relativt ny “stämningsstabiliserare”, uppvisade bättre effekt än placebo vad gäller att förebygga depressiva episoder, men inte maniska episoder, enligt två studier sponsrade av läkemedelsföretaget som säljer preparatet.22,23 Däremot har lamotrigin påtagliga sederande effekter, varför det är troligt att det föreligger en betydande förstärkning av placeboeffekten hos klienter med depressionsdiagnos. Den enda placebokontrollerade studien som gjorts på olanzapin som förebyggande behandling mot framtida bipolära skov, hittade en lägre förekomst av återfall (framför allt manier) hos klienter som behandlades med olanzapin jämfört med placebo.29 Resultaten indikerar en trolig utsättningseffekt då majoriteten av återfallen i placebogruppen inträffade inom tre veckor efter studiestart och samtliga skedde inom tre månader. Kvetiapin var något bättre än litium och statistiskt signifikant bättre än placebo i den industri-sponsrade studien som beskrivs ovan, men återigen är det troligt att utsättningseffekt föreligger.24
4.5.6 Vanliga biverkningar
Litium är mycket toxiskt för nervsystemet, matsmältningssystemet och njurarna. Det betyder att blodkoncentrationer som bara är något högre än de doser som associeras med önskvärd effekt kan orsaka ett akut toxiskt tillstånd. Detta kan vara livshotande om inte litium utsätts omedelbart. Det toxiska tillståndet kan uppstå om en överdos av litium intas, men kan också ske om blodkoncentrationer ökar i samband med uttorkning eller interaktioner med andra preparat.
Det toxiska tillståndet kan ibland uppstå även vid vad som normalt betraktas som ofarliga blodkoncentrationer av litium.30 Innan allvarlig litiumförgiftning utvecklas, så resulterar litiums effekt på njurarna i extrem törst och uttalad urinproduktion. Dess effekt på nervsystemet resulterar vanligtvis i darriga händer såväl som sänkt reaktionstid, försämrad tankeförmåga och försämrad kreativitet.31 Litium orsakar även ofta viktuppgång. Hos ett mindre antal klienter så kan långvarig litiumbehandling orsaka irreversibel njurskada.32 Det är även vanligt att litium orsakar underproduktion i thyroideakörteln. Upp till 20 % av kvinnor som får långvarig litiumbehandling utvecklar denna komplikation och behöver substitutionsbehandling med thyroideahormon.3 3 Detta är oftast reversibelt om litiumbehandling avslutas. Litium kan även påverka parathyroideakörteln, vilket kan påverka kroppens kalciumnivåer och benhälsa.
Såsom förklarat ovan, så kan nedtrappning av litium orsaka risk för återfall, särskilt i mani, hos individer med bipolär typ 1-diagnos. Mekanismen för detta är inte klarlagd, men det verkar som att avlägsnandet av den hämning som litium utövar på det centrala nervsystemet skapar en överaktivering i nervsystemet hos predisponerade individer, vilket triggar igång utsättningsmanier.
Valproat kan orsaka illamående, apati, slöhet, håravfall, viktökning och polycystiska ovarier, ett tillstånd associerat med reducerad fertilitet. Det är också allmänt känt för att resultera i hög förekomst av fosterskador om det tas tidigt under graviditeten och ska inte förskrivas till fertila kvinnor. Valproat har farliga, men ovanliga biverkningar inklusive leversvikt, pankreatit och blodsjukdomar.
Karbamazepin orsakar hudutslag, illamående, slöhet och tecken på neurotoxicitet i form av balanssvårigheter (ataxi) och dubbelseende (diplopi). Det kan också orsaka allvarliga blodsjukdomar såsom aplastisk anemi och agranulocytos, genom att hämma produktionen av blodceller i benmärgen. En mycket ovanlig, men allvarlig biverkning är så kallat “hypersensitivitetssyndrom”, som kan leda till organsvikt där framför allt levern drabbas. Tillståndet har en dödlighet på 8 %. Det kan också orsaka en allvarlig hudreaktion (toxisk epidermalnekrolys).
Lamotrigin kan orsaka neurologiska symtom såsom balanssvårigheter (ataxi) och dubbelseende (diplopi). Det kan orsaka en allvarlig hypersensitivitetsreaktion och resultera i allvarlig leverskada. Det har också associerats med blodsjukdomar.
4.5.7 Slutsats
Sedativa preparat av olika slag reducerar symtomen/uttrycken vid “akut mani”. Även om mani är självbegränsande och till slut förbättras/avtar spontant, så kan det vara överväldigande och svårt att kontrollera i akutfasen. Därför kan korttidsanvändning av dämpande preparat, inklusive antipsykotika, bensodiazepiner, och så kallade “stämningsstabiliserare”, underlätta medan tillståndet pågår. Även om litium är rekommenderat för detta ändamål, så gör dess toxicitet att andra alternativ är säkrare.
Utifrån nuvarande evidens är det oklart om något preparat reducerar risken för framtida episoder vid bipolär sjukdom. Detta då det finns en stor sannolikhet att studierna om preventionsbehandling istället avspeglar abstinensreaktioner från nyligen avslutad behandling. Utifrån ett farmakacentrerat perspektiv, är det troligt att sederande preparat minskar förekomsten av mani, då det är ett tillstånd med ökad vakenhet. Det är dock möjligt att hjärnans anpassning till farmakologisk långtidsbehandling motverkar den hämning som preparatet utövar initialt. Det är mer oklart hur användningen av sedativa, neurologiskt hämmande preparat som litium, antipsykotika och antiepileptika skulle kunna förebygga förekomsten av “depression”.
För personer diagnosticerade med bipolär sjukdom, är det viktigt att preparatens potentiellt funktionshämmande och ibland farliga effekter vägs mot en möjlig reduktion av risken för återfall. Mani kan få skadliga konsekvenser och vissa personer kan uppleva att bara möjligheten att preparaten skulle kunna minska återfallsfrekvensen kompenserar för de skadliga effekterna av farmakologisk långtidsbehandling. Andra kan föredra alternativa metoder för att försöka få kontroll över sina upplevelser. Till exempel har vissa förmåga att identifiera de tidiga varningssignalerna vid en förestående mani. Genom att använda dämpande preparat och göra livsstilsförändringar, som att minska stress och ta ledigt från jobbet, kan de försöka undvika ett återfall. Andra kan helt enkelt föredra att leva med risken för återfall och söker hjälp för en “episod” om och när de behöver det.
Med avseende på individer som inte har symtom talande för “klassisk” bipolär sjukdom, så finns det inga tydliga bevis som stödjer användningen av så kallade stämningsstabiliserare. Alla “stämningsstabiliserare” är dämpande preparat som dämpar mental och fysisk aktivitet och kan reducera individens emotionella reaktioner på omgivningen på samma sätt som antipsykotika, av vilka flera numera betraktas som stämningsstabiliserare. För de flesta är det troligt att de negativa effekterna överväger de eventuella fördelar i form av att hantera emotioner, som preparatens modifiering av hjärnan producerar.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
- Introduktion
- Introduktion för terapeuter angående hur psykofarmaka fungerar
- Konsekvenser för terapeutisk praktik
- Om de verkningar som psykofarmaka har
- Vad vet vi om nedtrappning?
- Terapeutens roll i nedtrappning av psykofarmaka – vad vet vi fungerar?
- Röster från brukare – verkliga exempel på erfarenheter av nedtrappning
- Webbplatser för stöd vid nedtrappning